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袁曙光团队在全球GPCR-DOCK 2021大赛中获胜


近日,袁曙光学术及其企业团队在国际GPCR-DOCK 2021大赛中表现卓越,在相关靶点和结合模式预测中斩获全球前三甲。袁曙光教授受GPCR-DOCK2021大赛组织者邀请,参加第七届 iHuman GPCR论坛并做大会主旨报告。 来自全球不同国家的45个团队参与了本次大赛,每个靶点共提交了近200个参赛预测模型。团队针对5个重要的药物靶点G蛋白偶联受体蛋白(GPCR)三维结构折叠及其药物分子结合模式进行了精准预测,靶标整体结构原子位置平均RMSD(root-mean-square deviation)与实验结构相比只有1.81Å的差别;而关键性的七次跨膜区域的原子位置平均RMSD与实验值相比只有1.19 Å的差别。据大赛组织者之一美国UCSD的Irina Kufareva教授介绍,本次大赛的5个靶点预测难易程度分别为:

GPR139<NPY1R<APJ<NMUR2<kOR

团队在kOR等靶点预测中斩获全球前三甲。相关预测不仅正确复现出GPCR折叠模型,并获得精准的药物分子结合模型,捕获到所有的关键性相互作用。

团队预测的模型与实验模型叠合图。白色卡通:实验结构;天蓝色卡通:团队预测折叠模型。RMSDBB: GPCR整体主链RMSD。RMSDTM:GPCR跨膜螺旋RMSD。5个靶点的主链最小平均RMSD为1.81Å;跨膜螺旋区域最小平均RMSD为1.19 Å。在对吗啡受体kOR药物分子结合模式的预测中,团队的3个模型的综合评分位居全球第二、第三和第五。

与此同时,团队将GPCR-DOCK 2021大赛的5个新的实验结构与谷歌AlphaFold2 以及RosettaGPCR 官方结构数据库模型进行了比较。研究发现,团队预测GPCR的主链RMSD和关键性跨膜螺旋区域RMSD均比谷歌AlphaFold2 以及RosettaGPCR要低很多。RMSD越低,表明预测与实验结构更接近。

2022年4月13日,国际顶级期刊《Nature》发表在线新闻特写文章,题名为: “What's next for AlphaFold and the AI protein-folding revolution”。文章中,北卡罗来纳大学教堂山分校的结构生物学家和药理学家Bryan Roth说,在某些情况下,AlphaFold的模型准确地预测了称为G-蛋白偶联受体 (GPCRs) 的蛋白质的独特特征,而其他计算工具却搞错了。他说:"它似乎真的很适合生成第一个模型,然后我们用一些实验数据对其进行完善。这为我们节省了一些时间"。 但Roth补充说,AlphaFold并不总是那么准确。他说,在他的实验室已经解决但尚未发表的几十个 GPCR结构中,大约有一半的时间,AlphaFold的结构是相当好的,而另一半的时间对我们的目的来说或多或少是无用的"。他说,在某些情况下,AlphaFold标记的预测具有很高的可信度,但实验结构显示它是错误的。即使该软件是正确的,它也不能模拟一个蛋白质与药物或其他小分子 (配体) 结合时的样子,这可能会大大改变结构。这种警告使Roth怀疑AlphaFold对药物发现有多大作用。

谷歌AlphaFold2 以及RosettaGPCR 对GPCR靶点预测不准确的主要原因,可能是二者均是基于AI的算法。在整个PDB蛋白质数据库中,截至到2022年4月仅有6500个膜蛋白结构被解析出来,占整个PDB数据库的4%。数据的局限性,可能是导致谷歌AlphaFold2 以及RosettaGPCR在预测包括GPCR在内的膜蛋白折叠并不总是精确。而本团队的非AI新算法,则突破了这种局限性,在GPCR-DOCK 2021大赛中力压AlphaFold2 以及RosettaGPCR。

【关于GPCR和GPCR-Dock 大赛】 G蛋白偶联受体蛋白(GPCR)是最重要的药物靶点,人体内总共有820多种不同的GPCR,与几乎所有的人类重大疾病均密切相关。近40%的上市药物都针对GPCR而开发。 GPCR-Dock大赛由GPCR领域的著名结构生物学家Raymond C. Stevens教授等发起,距今GPCR-Dock大赛总共举办过4次,分别在2008年、2010年、2013年以及2021年。大赛旨在验证当今生物计算和AI方法能否正确预测出GPCR的三维结构折叠以及相关药物分子与GPCR的结合模式,从而为GPCR药物研发提供理论指导。

Tags: GPCR, GPCR-DOCK, AlphaFold